犬腎上腺皮質功能亢進(庫興氏症候群)
杜杰憲杜昇茂陳瑞雄

緒言

小動物腎上腺皮質功能亢進(庫興氏症候群)在臨床症狀上變異很大，常有典型至非典型臨床症狀，這是由於長期受腎上腺皮質醇或有關皮質固醇分泌過多的刺激，而出現異常症狀，常見的臨床症狀為：

1.多渴及多尿(PU/PD)。
2.抑制腎收集管ADH的釋放作用。
3.貪食，腹圍下垂，雙側對稱性脫毛。
4.向心性肥胖及腹圍增加。
5.皮膚變薄，容易瘀血。
6.高血壓，腎結石及骨質疏鬆，葡萄糖耐量減低。

病例

基本資料

年齡：11歲性別：公種別：犬品種：雪娜瑞體重:13.8Kg

主訴：

本病例為一隻11歲雄性雪娜瑞犬，曾因膽結石、腎結石、喘、咳嗽及皮膚變薄在外就診，並無改善，一星期前有嘔吐，沒有食慾，於91年1月24日至屏東科技大學獸醫學系附設動物醫院就診。

體溫：40.l℃
心跳：98下/min
呼吸：72次/min
可視黏膜：黏膜粉紅，CRT：O.5秒
肺臟聽診：呼吸音粗厲
心音：正常
淋巴結觸診：正常
初步檢查：CBC、血清生化檢查、電解質測定

診斷：

1.中等度再生性貧血。
2.高蛋白血症(可能因為脫水)。
3.ALP＋＋＋(類固醇引起肝同位酵素升高)。
4.白血球有核左轉現象疑為呼吸道感染。
5.高鈉血症及高氯血症，當血清中鈉濃度高於150mEq/L時，可能是因為水分流失，口渴感覺的選擇性抑制或消失，假如是輕微的，＜160mEq/L臨床上建議多喝水。

腎上腺皮質功能亢進(庫興氏症候群)在典型臨床症狀可發現成熟嗜中性球增加，根據臨床外觀症狀及血液相檢查診斷，在臨床上症狀變異很大，常有典型至非典型臨床症狀，本病例疑為非典型臨床症狀之腎上腺皮質功能亢進(庫興氏症候群)。

治療：

本病例由於為非典型病例，僅能由臨床症狀來作對症療法，日後再作追蹤治療。治療上主要投予藥物如下:

90.01.24Aminophylline10mg/kgtidp.o
B-complex25~50mgtidp.o
Amoxicilline20mg/kgbidp.o
90.01.28Ditto(Forsevendays)

預後追蹤：

1.在治療後其咳嗽情形已有明顯改善。
2.由於畜主因交通因素，已在住家附近鳳山作後續治療。
3.本病例每月作一次電話追蹤訪查，患犬臨床症狀已有改善。

建議：

需作進一步ACTH刺激與高劑量Dexamethasone抑制試驗：為了保證血中Cortisol量保持被抑制在理想的值，在服用維持劑量1~2個月後仍需作ACTH刺激試驗評估。

討論

症因：

腦下垂體引起雙側性腎上腺皮質部增生，是所謂的腦下垂體庫興氏症候群(PHD)，這類疾病約佔犬自發性皮質功能病症的85％。它的原因是腦下垂體分泌ACTH的腺瘤或由於下視丘分泌過量的激腎上腺皮質素釋放因子(CRF)而導致腦下垂體分泌過多的ACTH。上述兩種原因都是牽涉到ACTH的分泌過剩，所引起之雙側性腎上腺皮質部增生及繼發高腎上腺皮質功能症。
腎上腺腫瘤包括功能性腺瘤或腎上腺皮質部腺瘤，這些疾病佔自發性庫興氏症候群病例的10~15%。由於醫療不當所引起的高腎上腺皮質功能症是犬類庫興氏症候群最常見的原因。它是因為使用Glucocorticoid藥物過多所致。

品種、年齡、性別：

內源性庫興氏症候群常發生於貴賓犬，臘腸犬及犬，但它也可以發生在純種犬及雜種犬，平均發生年齡約在8歲。但也可以從很年輕3歲到年紀很老的犬12歲以上。好發性別沒有特別特殊傾向。

臨床症狀：

1.多渴及多尿(PU/PD)是常見的症狀，其機制包括：
(1)由於增加腎臟血流而增加游離水分的排除。
(2)抑制作用在腎收集管的ADH的釋放。但約有10%的患犬並無顯示PU/PD的症狀。
2.貪食是非常常見的症狀，畜主通常會抱怨犬一直增胖，貪食原因不明。
3.腹圍下垂有很多患犬都會發生，起因是因為腹肌無力，肝腫大及腹腔內脂肪堆積，外觀上常會誤認為腹水。
4.雙側對稱性脫毛，典型分佈在軀體。原因是皮脂腺組織構造萎縮。皮膚病變有很大的差異性，然而也有為數不少的犬沒有任何的皮膚病變。
5.其他皮膚異常現象，包括色素沉澱，粉刺形成，皮膚變薄(尤其是在腹股溝)，皮膚鈣化斑(乾型或炎症型)注射或皮膚表層細菌感染後易形成斑塊狀。
6.肝腫大是因為肝醣堆積引起類固醇性肝病，然而通常不會引起有意義的肝功能不良。
7.不發情及睪丸萎縮可能是由於性激素釋放受抑制所致。
8.肌肉功能不良與衰弱；肌肉強直特徵是僵硬的步伐，這種併發症則較少見，肌肉的衰弱是由於高腎上腺素血症時分解代謝結果所致。
9.肺臟鈣化伴隨長期高腎上腺素功能症的營養不良作用是較少的併發症。全身性嚴重的呼吸不適亦可能發生。
10.全身性高血壓會發生在庫興氏症的犬。過多的Cortisol會升高血漿中腎素基質，腎素作用在這種血流中的蛋白質會釋放血管加壓素Ｉ。因此，高血壓原因為血管加壓素所引起的血管收縮所致。
11.中樞神經系統症狀發生僵直、迴旋運動、運動失調、失明，或Horner's症候群，可能表示有腦下垂體腫瘤存在，這種情形在PDH的犬佔了8~13％。

肺血栓栓塞症：

肺血栓栓塞症為高腎上腺皮質功能症之一。產生沒有作用的AntithrombinIII，由腎小管流失尿中AntithrombinIII，或增加特殊的凝血因子會產生高凝固狀態的血液。患犬常有突發的呼吸急迫，呼吸困難，及偶有頸靜脈搏動。血栓症的確診須靠肺臟血管攝影或核子掃描。通常預後不佳。

臨床病理實驗室檢查

典型的異常數據有下列：

1. 血液相：典型發現包括成熟嗜中性球增加，嗜伊紅性球減少及淋巴球減少。紅血球增多症(PCV在低的50's)有時會存在(由於17-ketosteroid過剩)。有時候在臨床上患犬並不會發生典型的血球相。
2. 血清肝酵素增加：常常會併發AlkalinPhosphatase(由於類固醇引起肝同位酵素升高)，ALT、AST、及BUN滯留可以從輕微到中等程度升高，血清膽紅素及蛋白質在庫興氏病犬通常是在正常範圍內。
3. 葡萄糖值變化可以從正常到明顯糖尿程度的範圍，糖尿病發生在患有內源性高腎上腺皮質功能症患犬，大約佔15~20％。
4. 血漿中脂質：高膽紅素血症及高三酸甘油脂血症發生時會使血液中脂肪量升高。
5. 血清電解質通常會是正常的。高血鈉及高血鉀很少見。
6. 尿液分析：常是較稀，但是腎臟通常能保持尿濃縮能力。由於下泌尿道感染，菌尿症常發生。絲球體腎病常會發生蛋白質尿，但通常庫興氏症治療之後不一定會消失，原因是抗體負載過多。
7. 甲狀腺功能：儘管血中T3及T4值低，但功能常常是正常的，T4的低下是由於Cortiso1抑制甲狀腺內分泌素的結合。一項正常的甲狀腺激素反應測試必須被用來與真正甲狀腺功能亢進作區別。

放射線檢查：

有一些放射線病變發生於一般庫興氏症候群犬，這些包括：

1. 軟組織鈣化，侵害的部位有皮膚、肌肉、肺及血管。
2. 肝腫大及腹圍下垂。
3. 骨質疏鬆症等症狀。

大約有一半腎上腺瘤及腺癌會出現鈣化，可由一般腹部X-Ray攝影看出，它的範圍可由腎上腺前端到中間一直到腎臟前端(腹背位攝影特別重要)，有一些懷疑腫瘤的病例，必須檢查肺部有無轉移，需作胸腔攝影。另外亦可使用超音波來協助治療。

腎上腺功能測定：

在今天，對於診斷犬高腎上腺皮質功能症，仍然有相當大的爭論圍繞著內分泌檢驗，這些包括了以下的檢查：

A.尿液類固醇：

需要收集24小時的尿液，因此對獸醫師並非很有幫助。本實驗最好測17-KetogenicSteroid(正常值為1.13∼3.6mg/24小時)或17-Hydroxycorticosteroid(平均正常值為3.7mg/24小時)。

B.基礎血漿中脫氫皮質酮量Cortisol：

一次的基礎值並不可靠，原因在於犬與類庫興氏犬血中值會產生起伏變化，正常未受緊迫的犬，使用RIA測定，其值會在1.9∼2.5ug/dl。

C.ACTH刺激試驗：

評估腎上腺皮質對外源性腎上腺激素的反應，這項試驗可以診斷70∼80%內源性高腎上腺皮質功能症，但是無法在腦下垂體引起庫興氏病及功能性腎上腺皮質部腫瘤作區分。有一些功能性腎上腺腫瘤具自主性，因此不會對ACTH的刺激而分泌過多的Cortisol。然而最近的報告發現指出，大約有50%腦下垂體引起腎上腺增生的患犬會分泌過多的Cortiso1。這種患犬在經過ACTH治療之後，所產生的Cortiso1量會超過7.0μg/dl。然而有一些病畜反應值卻在8∼15駪/dl，(這類庫興氏犬對ACTH刺激後反應低可能是先前使用過Glucocorticoid治療而導致的現象)。

D.低劑量Dexamethasone抑制試驗：這種試驗對區分正常犬與自發性高腎上腺功能症犬有94%準確性。

E.高劑量Dexamethasone抑制試驗：如果使用1.0mg/kg(巨大劑量)，"適當抑制"被定義為血清中Cortisol降低為原來值的50%。許多腦下垂體的高腎上腺皮質功能症犬適當抑制會發生，因此如果適當壓制發生，腦下垂體性高腎上腺皮質功能症就可以被診斷出來。

F.門診病畜併用ACTH刺激與高劑量Dexamethasone抑制試驗：

1. 收集基礎Cortisol樣品。
2. 靜脈注射DexamethasonePhosphate(0.1mg/kg)。
3. 兩小時後，收集Dexamethasone抑制血漿Cortiso1樣品。然後靜脈注射或肌肉注射給予Cortisol0.25mg/kg，肌肉注射ACTHgel(lunit/lb)。
4. 1∼2小時後收集收集Dexamethasone抑制血漿Cortisol樣品。
5. 使用RIA(放射免疫吸附法)，這是一種有用的方法用來區分腦下垂體型庫興氏病與功能性腎上腺腫瘤。

G.尿Cortisol/Creatinine比率：

1. 測定值＞l0表示有庫興氏病
2. 測定值＜l0表示庫興氏病不存在

治療：

腎上腺皮質腺瘤及腺癌，如果選擇外科切除不正常的腎上腺，由於ACTH分泌受抑制，對側腎上腺將會萎縮。在手術期間及術後兩天，大劑量Prednisolone必須給予lmg/kg/每天，接著小劑量使用3∼4週。為了評估術後存留的腎上腺功能，每4∼6天應重複測ACTH刺激試驗(應於測定前停用類固醇)。

如果在手術前已有腫瘤轉移，或腫瘤無法切除，或畜主拒絕手術，則考慮使用O.P'-DDD(Mitotane)。一開始每天使用，當血中Cortisol量降低至無法測出時，則改用維持劑量。

治療一開始使用劑量50∼75mg/kg每天，使用10∼14天，同時給予Prednisolone0.2mg/kg每天，再使用ACTH刺激試驗評估治療是否有效，測定當天早上Prednisolone停用，如果在使用ACTH後Cortisol量降低，但仍在正常值或高一點值內，則每天Mitotane的使用仍應繼續(50∼75mg/kg/每天)，並且每間隔7∼14天作一次ACTH刺激試驗評估治療是否有效，一直到Cortiso1量降到低於正常值。

一開始Mitotane的維持劑量為100∼200mg/kg每週分開次數給藥，同時每天併用維持劑量(0.2mg/kg每天)的Prednisolone。為了保證血中Cortiso1量保持被抑制在理想的值，服用維持劑量後1∼2個月後仍需作ACTH刺激試驗評估。

腦下垂體型庫興氏病可用外科或內科來治療，但切除雙側腎上腺及腦下垂體切除，在技術上有點困難，而且需要終生服用內泌素。

在內科治療藥如：Cyproheptadine及Brmocryptine曾用在犬，但只有少部分成功例子。其作用主要在影響下視丘而抑制CRF的分泌。

O.P'-DDD(Mitotane)，商品名叫Lysodren，用於內科治療上，它可以選擇性破壞腎上腺的束狀層與網狀層，但同時可以保留絲球體大部分的功能。

使用O.P'-DDD(Mitotane)的一般治療原則如下：

1. 開始劑量：每天口服50mg/kg/每天，連續7天，為了對抗毒性引起副作用建議每天併用Prednisolone0.3mg/kg。
2. 維持劑量：在開始劑量完成後3∼7天即開始給予，每3天給予O.P'-DDD(Mitotane)商品名叫Lysodren，25mg/kg。
3. 再評估使用劑量l∼3週後，使用ACTH刺激試驗評估。

使用上述方法，大部分患犬症狀一般可以完全消失，通常多渴、多尿及貪食等症狀治療後幾個禮拜，即可緩和下來。毛髮再生通常從數週至數個月之間甚至有達到10個月之久。在許多治療庫興氏病的犬若有在治療期間間斷時，則需再增加20∼50%/的維持劑量。

下列為O.P'-DDD(Mitotane)在老年犬使用的原則：

1. 在12歲或以上的老犬使用低劑量。
2. 使用同樣的處置方式，O.P'-DDD(Mitotane)商品名叫Lysodren劑量為25∼50mg/kg/每天。
3. 使用相同的維持方式，每3天使用12∼16mg/kg劑量。O.P'-DDD(Mitotane)的毒性：可能會引起低Cortiso1血症，中毒常在O.P'-DDD(Mitotane)治療後2∼3週發生。

最常見的症狀為：食慾不振、衰弱及沉鬱，嘔吐及下痢有時會發生，一旦發生則必須馬上停止使用O.P'-DDD(Mitotane)。

Ketoconazole治療：

此藥為Imidazole之衍生物具抗黴菌特性，在體內與體外可以干擾性腺及類固醇合成作用。在治療本症時有效壓制Cortiso1濃度與對ACTH的腎上腺皮質部反應，以及血清中睪固酮，助孕素及動情素。

使用Ketoconazole治療原則為：

1. 對於患犬無法手術的惡性腎上腺腫瘤。
2. 腎上腺切除前的給藥。
3. 對拒絕患畜接受開刀之畜主的另一項選擇。
4. 對未能確定診斷的試驗治療。
5. 對於無法以O.P'-DDD(Mitotane)治療犬的另一項選擇。

Ketoconazole治療劑量為15mg/kg一天兩次。最好一開始使用5mg/kg一天兩次，連續使用7天，然後再以l0mg/kg一天兩次，連續使用7天，最後為15mg/kg一天兩次。如果出現嘔吐、食慾不振、下痢或、衰弱等不良症狀發生時，即停止使用Ketoconazole治療。